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多发性骨髓瘤分期

2020-10-15 14:38:29 来源:馥馥网

篇一:[多发性骨髓瘤分期]多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型,又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或Kahler病。虽然早在1844年对此病已有人作出描述,但直到1889年经Kahler详细报告病例后,多发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积,正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制,从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果。 症状体征 多发性骨髓瘤临床表现多种多样,有时患者的首发症状并不引人直接考虑到本病的可能,若不警惕本病并作进一步检查,则易发生误诊或漏诊。 1.骨痛 ?骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的,随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧,常提示发生了病理性骨折。据协和医院125例MM首发症状分析,80例(64.0%)以骨痛为主诉,骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%),其次为胸肋骨(27.0%),四肢长骨较少(9.0%),少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%~93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状,但确有少数患者始终无骨痛。 除骨痛、病理骨折外,还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润,侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块。在多发性骨髓瘤,这种骨骼肿块常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是,其病变不仅是多发的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。 2.贫血及出血倾向 ?贫血是本病另一常见临床表现。据协和医院125例分析,绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血,其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一,一般病程早期较轻、晚期较重,血红蛋白可降到<50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织,影响了造血功能。此外,肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。 出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医,而在病程中出现出血倾向者可达10%~25%。出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜,常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑,凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能,造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加,血流缓慢不畅,损害毛细血管,也可造成或加重出血。 3.反复感染 ?本病患者易发生感染,尤以肺炎球菌性肺炎多见,其次是泌尿系感染和败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例(占14.4%),其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院,进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成减少,而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使机体免疫力减低,致病菌乘虚而入。此外,T细胞和B细胞数量及功能异常,以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用,也增加了发生感染的机会。 4.肾脏损害 ?肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡,过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿,易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下,肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭,主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当,这种急性肾功能衰竭还可逆转。 5.高钙血症 ?血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。增多的血钙主要是结合钙而非离子钙。血钙>2.58mmol/L即为高钙血症。高钙血症的发生率报告不一,欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%~30%,当病情进展时可达30%~60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%,低于西方国家。高钙血症可引起头痛、呕吐、多尿、便秘,重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害,重者可引起急性肾功能衰竭,威胁生命,故需紧急处理。 6.高黏滞综合征 ?血中单克隆免疫球蛋白异常增多,一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集,二则使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅,造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花、视力障碍、肢体麻木、肾功能不全,严重影响脑血流循环时可导致意识障碍、癫痫样发作,甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”,伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影响其功能,加之血流滞缓损伤毛细血管壁,故常有出血倾向,尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者,血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。 高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关,也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时,易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中,IgM相对分子质量大、形状不对称,并有聚集倾向,故最易引起高黏滞综合征。其次,IgA和IgG3易形成多聚体,故也较易引起高黏滞综合征。 7.高尿酸血症 ?血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例中,61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状,但可造成肾脏损害,应予预防和处理。 8.神经系统损害 ?瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫,均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样,既可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变,周围神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。 9.淀粉样变性 ?免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告。 10.肝脾肿大及其他 ?瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者,脾大见于约20%患者,一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛,甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病,据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。 折叠 编辑本段 用药治疗 (1)阴虚夹瘀: 治法:滋补肝肾,活血化瘀。 方药:杞菊地黄丸合桃红四物汤加减。杞菊地黄丸重在滋阴补肾、清利头目。方中熟地、山萸肉滋肾填精,山药补脾固精,茯苓淡渗脾湿,丹皮清泻虚火,泽泻通调水道,枸芪子、菊花清利头目。桃红四物汤为活血轻剂,方中桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、熟地具有活血养血之功效。 若肾阴虚明显可酌加女贞子、旱莲草;无浮肿者可减泽泻、茯苓;骨痛剧者可适当加用乳香、没药。 (2)阳虚痰阻: 治法:温补脾肾,化痰通络。 方药:阳合汤和消瘰丸加减。阳和汤中的熟地滋肾填精,鹿角胶补肾壮阳;肉桂、姜炭温阳散寒以通滞;白芥子祛出皮里膜外之痰;麻黄开发腠理,引导寒毒之邪从外解;生甘草解毒。消瘰丸中的玄参、贝母、牡蛎化痰散结。可适当加入昆布、夏枯草、南星、山慈菇等以增强散结之功效;浮肿可加猪苓、茯苓利水消肿。 (3)气血两虚: 治法:滋肾填精,益气养血。 方药:六味地黄丸合当归补血汤加减。六味地黄丸中的熟地、山萸肉滋肾填精;山药补脾固精;茯苓健脾祛湿;丹皮清泻虚火;泽泻通调水道;黄芪、当归益气生血。方中可适当加用太子参、黄精、首乌等益气生血之品。 (4)热毒炽盛: 治法:清热解毒,凉血救阴。 方药:清瘟败毒饮加减。方中石膏、知母、甘草、竹叶即白虎汤加减,清泻气分邪热;犀角、地黄、丹皮、赤芍、玄参即犀角地黄汤加味,凉血救阴;黄连、黄芩,栀子、连翘即黄连解毒汤加减,清热解毒。三组药物的配合,具有强大的清热解毒,凉血救阴之功效。 皮肤疖肿加蒲公英、紫花地丁;腹泻加白头翁;尿痛加黄柏、白茅根。 (以上资料仅供参考,详细请咨询医生) 折叠 编辑本段 饮食保健 饮食宜清淡,选用抑制骨髓过度增生的食品,如海带、紫菜、裙带莱、海蛤、杏仁。对症选用抗血栓、补血、壮骨和减轻脾肿大的食品,稳定期可长期服用"康血宁"药茶。 ① 抑制骨髓过度增生食疗方 桃花鱼片:青鱼肉适量,桃仁酥10g。鱼肉切丝,共炒熟即可。适用于各型多发性骨髓瘤。 ②抗血栓食疗方 山楂甜羹:山楂50g,红花50g。煮羹作点心食。适用于伴有高粘滞血症的多发性骨髓瘤患者。 ③补血、抗消耗食疗方 黄芪银耳汤:黄芪9g,银耳12g,加水300ml,文火煮1小时加冰糖适量,每日服一次。治疗多发性骨髓瘤缓解期,气阴虚,口干,盗汗,失眠者。 以上资料仅供参考,详情请询医生。 折叠 编辑本段 预防护理 避免或减少有害物质的接触。 折叠 编辑本段 病理病因 MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示,电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常,而且接受射线剂量愈高,发病率也愈高,提示电离辐射可诱发本病,其潜伏期较长,有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病,但此类报告大都比较零散,尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族,居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同,以及某些家族的发病率显著高于正常人群,这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实,早先有报告EB病毒与人多发性骨髓瘤发病有关,近年来又报道Human Herpes Virus-8(HHV-8)与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关,尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活,但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素,尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病,MM也不例外。 折叠 编辑本段 疾病诊断 多发性骨髓瘤是较易发生误诊的内科疾患之一。在临床上常被误诊为“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎结核”、“肾病”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性浆细胞增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢进等病鉴别。国内曾有报道2547例MM的临床误诊率高达69%,可见MM的鉴别诊断是临床医师应该注意的重要问题。 1.反应性浆细胞增多症 ?因此,多种病原体(病毒、结核菌等)、抗原(药物、肿瘤等)、机体免疫功能紊乱(舍格伦综合征、类风湿性关节炎等)均可引起反应性浆细胞增多和免疫球蛋白水平增高,需与多发性骨髓瘤鉴别。鉴别要点如下: (1)骨髓瘤中浆细胞增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟浆细胞,而MM骨髓浆细胞常>15%且有幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)出现。 (2)反应性浆细胞增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性(即M成分)且水平升高显著(如IgG>30g/L)。 (3)反应性浆细胞增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病,故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。 (4)反应性浆细胞增多症有其原发性疾病的临床表现。 2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS ?MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多,两者有相似之处,易于混淆。但是,MGUS不需治疗,仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤,应接受治疗,且预后不良,故需注意两者的鉴别(表4)。 应当强调,在符合MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为MM或其他恶性浆细胞病或B淋巴细胞恶性疾病。Kyle等报告,1960~1999年在Mayo临床医学中心诊断MGUS 1384例,长期随诊10年后12%、随诊20年后20%、随诊30年后25%的MGUS将发展为MM或其他浆细胞疾病(巨球蛋白血症、系统性淀粉样变性)或B淋巴细胞恶性增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度转化为恶性疾病,其中主要是转化为MM。Cesana等报告1104例MGUS,随诊中位时间65个月(12~239个月),64例(5.8%)发展为MM,1例发展为髓外浆细胞瘤,12例发展为Waldenstrom巨球蛋白血症,6例发展为非霍奇金淋巴瘤,1例发展为慢性淋巴细胞白血病。Gregerson等报告丹麦的North Jutland在1978~1993年共诊断MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最终发展为MM或其他恶性浆细胞病。 MGUS转化为MM或其他恶性浆细胞病的机制尚未阐明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示,染色体13q-与MGUS转化为MM 折叠 编辑本段 检查方法 实验室检查: 实验室检查对MM的诊断、分型、临床分期及预后判断都有重要意义。 1.外周血 ?贫血见于绝大多数患者,随病情进展而加重。一般属正细胞正色素性贫血,但可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞巨幼样变,也可因有失血而表现小细胞低色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列,血沉也明显加快,常达80~100mm/h以上,此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集的结果。红细胞聚集现象可能给红细胞计数、血型检查造成困难。 白细胞计数正常或减少。白细胞减少与骨髓造血功能受损及白细胞凝集素的存在有关。白细胞分类计数常显示淋巴细胞相对增多至40%~55%。外周血涂片偶可见到个别瘤细胞,若出现大量瘤细胞,应考虑为浆细胞白血病。 血小板计数正常或减少。血小板减少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故。当血小板表面被异常球蛋白覆盖时,功能受到影响,可成为出血的原因之一。 2.骨髓象 ?骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等,一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统比例与瘤细胞数量有关,当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常,巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时,粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤细胞可呈灶性分布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞,此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部。 骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或浆母细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大,直径为30~50μm细胞外形不规则,可有伪足,胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显,胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可见到含本-周蛋白的类棒状小体,以及外层含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞尔小体(Ruseu小体),核较大,核染色质细致,有一或两个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核,但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈火焰状,此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察,瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。 在透射电子显微镜下,瘤细胞的显著特征是内质网的增多和扩大,高尔基(Golgi)体极为发达。扩大的粗面内质网内含无定形物、椭圆形小体,这些物质与血清中M蛋白有关。发达的高尔基体内含致密小体和空泡。线粒体也增多、增大,嵴丰富。常可见到胞质内有空泡、拉塞尔小体、结晶体、包涵体。胞核大而圆,常偏于一侧,核染色质较粗,核仁大而多形化,有时可见核内包涵体。胞核与胞质发育成熟程度不成比例是瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征。 应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗体,进行免疫荧光法检查,可发现骨髓瘤细胞呈阳性,但仅含有一种重链和一种轻链,与其血清中M蛋白(M protein)的重链、轻链类型一致。 3.血清异常单克隆免疫球蛋白 ?异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白减少或正常,A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时,正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种: (1)血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳:异常增多的单克隆免疫球蛋白表现为一浓集的窄带,经密度扫描仪绘出的图像表现为一窄底高峰,其峰高度至少较峰底宽度大2倍以上,即M成分(或称M蛋白)。这是由于单克隆免疫球蛋白的相对分子质量大小、氨基酸组成、所带电荷完全相同,因而在电场的泳动速度完全相同的缘故。M成分可出现在γ区(IgG,IgM)、β或α2区(IgA),这取决于单克隆免疫球蛋白的类型。当M成分显著增多时,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明显减少。 (2)免疫电泳:单克隆免疫球蛋白在免疫电泳上表现为异常沉淀弧,在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时,另一种轻链和其他类型重链常明显减少。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型,从而对多发性骨髓瘤进行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。 (3)聚合酶链反应(PCR):近年来采用PCR技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞——浆细胞恶性增生的标记,用于本病的诊断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断。用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后,尚需进行定量,目前多采用速率散射比浊法(rate nephelometry)确定免疫球蛋白浓度。 4.尿液 ?常规检查常发现有蛋白尿、镜下血尿,但管型少见,有时可见到浆(瘤)细胞。具有诊断意义的是尿中出现本周蛋白,又称凝溶蛋白,该蛋白在酸化的尿液中加热至50~60℃时发生凝固,但进一步加热则又溶解。本-周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。在多发性骨髓瘤,瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白,而且重链与轻链的合成比例失调,往往有过多轻链生成,故血中轻链浓度明显升高。轻链的相对分子质量仅23000,可通过肾小球基底膜而排出,故出现本-周蛋白尿。由于单克隆浆(瘤)细胞仪能合成一种轻链(κ或λ链),故本-周蛋白仅为一种轻链。应用免疫电泳可确定本-周蛋白为何种轻链。近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量,显著提高了尿液轻链检测的敏感度和精确度。既往用酸加热法检测本-周蛋白的阳性率为30%~60%,且有假阳性。而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%,且不出现假阳性。正常人尿中有κ和λ两种轻链,含量均低。尿中出现大量单一轻链,而另一种轻链含量减低甚至检测不出,是MM的特征之一。 5.肾功能 ?肾功能常受损,尤多见于病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率测定、酚红排泄试验、放射性核素肾图等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生尿毒症,成为死因之一。当患者有大量本-周蛋白尿时,应避免进行静脉肾盂造影,因造影剂可能与本-周蛋白发生反应而导致急性肾功能衰竭。 6.血液生化异常 ?血钙常升高,国外报告高钙血症在MM的发生率为30%~60%,国内报告发生率为15% 其他辅助检查: 1.X射线及其他影像学检查 ?X射线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X射线表现有下述4种:①弥漫性骨质疏松:瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子(IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显,也可见于四肢长骨。②溶骨性病变:骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶见于四肢骨骼。③病理性骨折:骨折在骨质破坏的基础上发生,最常见于下胸椎和上腰椎,多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨,偶见于四肢骨骼。④骨质硬化:此种病变少见,一般表现为局限性骨质硬化,出现在溶骨性病变周围。弥漫性骨质硬化罕见。IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化。γ-骨显像是近年来用于检查骨质异常的手段之一。在本病,溶骨性病变表现为病变部位有放射线浓集。此法可一次显示周身骨骼,且较X射线敏感。X射线仅在骨骼脱钙达30%以上时才能显示出病变,而γ-骨显像在病变早期即可出现放射线浓集征象。但值得指出的是,γ-骨显像虽然敏感性较高,但特异性却不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓集征象,故应注意鉴别。CT和磁共振成像(MRI)也用于本病的诊断性检查,特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时,CT及(或)MRI检查可为诊断提供重要信息。 2.B超 ?肾功能损害,泌尿结石、心肌肥厚者可提示。 3.放射性核素 ?肾图检查可确定肾功能损害程度。 折叠 编辑本段 并发症 1.骨折 ?病理性骨折,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。 2.高钙血症 ?骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%~60%,临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。 3.肾脏损害 ?是MM常见和重要的并发症,也是患者死亡的主要原因之一。 4.高黏滞综合征 ?在MM患者中发生率为10%,常表现视力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、心衰等。 5.血液系统并发症 ?贫血、出血、血栓。 6.感染 ?在病程中可反复出现感染、发热。如皮肤感染、肺部感染等。 7.淀粉样变性 ?引起相应的临床表现,包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。 8.神经系统损害 ?MM合并神经系统损害的发病率28.6%~40%,包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。 折叠 编辑本段 预后 与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球蛋白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年,而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型。浆(瘤)细胞分化不良者预后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出,近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素,血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织坏死释放引起,见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性,但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,PCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态,PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态,属高危组。此外,对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否为独立的具有预后意义的因素,目前存在不同意见,尚无定论。 本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析,可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准,下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%,此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言,在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月。导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血病,但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。 折叠 编辑本段 发病机制 关于骨髓瘤细胞的起源,最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点,认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre-B cell)恶变,其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外,尚有单克隆淋巴细胞,该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同,早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。但是,近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征,而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现,目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——浆细胞特点,但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoiesis precursor cell)的恶变。 至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现,90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区,形成重组C-MYC(rC-MYC)并得到表达,提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关。在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%(18%~47%)初诊MM病例及46%(35%~71%)治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下,被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的产物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中,将点突变激活的H-RAS基因植入经EB病毒感染的人B细胞,结果导致B细胞转化为恶性浆细胞,表现出能在半固体培养基上生长,以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常,但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的,其中1,14号染色体重排最为常见。其次3,5,7,9,11号染色体的三体性和8,13号染色体的单体性,以及6号染色体长臂缺失。也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关,7号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关,8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关。因此,目前一般认为,放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因,如点突变激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活,以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。 淋巴因子细胞因子、生长因子、白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增生、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关:白细胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表达;IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B细胞,促进B细胞增生;IL-5促使B细胞进一步增生、分化;IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞;IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生,但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血病中显著升高,故推测IL-10与MM的晚期病变有关。其中IL-6受到特别注意,因为无论在体内还是在体外,IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生,而处于进展期的多发性骨髓瘤患者体内,尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。有实验证明IL-6可促进BCL-XL表达,抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌,尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6这一现象,提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌,而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为,尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤细胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反应蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节,当IL-6水平升高时,CRP水平也随之升高,故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根据多种淋巴因子,尤其是IL-6,是B细胞——浆细胞的生长因子和分化因子,进展性

篇二:[多发性骨髓瘤分期]新药治疗时代中预测多发性骨髓瘤患者预后的新分期系统

多发性骨髓瘤(MM)作为恶性肿瘤的一种,和其它肿瘤一样,在漫漫历史长河中,始终是人类面临的难题。从公元前1500年古埃及应用砷化物治疗合并溃疡的肿瘤到19世纪末,3500年的时间里,肿瘤治疗进展缓慢。 1975年,Durie BD/Salmon SE首次在CANCER发表多发性MM分期系统。其中,根据患者的临床症状、治疗缓解率和生存期分为三期(I,II,III),并根据患者肾功能受损情况分为A或B。 国际分期系统(ISS)是现在被广泛接受的一种MM患者预后分期系统;然而,在新药治疗的时代中该系统的有效性存在争议。 目前已发现了多种MM的预后标记物,并且研究认为利用这些标记物对患者进行分层以及优化治疗方案非常重要。 本期节目,将从指南推荐的最新分期系统开始,介绍评估MM分期以及预后的相关因素。

篇三:[多发性骨髓瘤分期]多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤 .inline-mod-box-zj{width:685px;border:1px solid #f0f0f0;padding:0;font-family:arial;margin-bottom:20px;color:#666;position:relative;zoom:1;background-color:#fff;line-height:0}.inline-mod-box-zj a{text-decoration:none}.inline-mod-box-zj a:hover{text-decoration:underline}.inline-mod-box-zj .extinfo0{display:none}.inline-mod-box-zj .extinfo3,.inline-mod-box-zj .extinfo6,.inline-mod-box-zj .extinfo9{display:inline;margin:0 0 0 25px}.inline-mod-box-zj .inner-zj{background-color:#fcfcfc;padding:10px 10px 5px 8px;_padding:10px 10px 3px 8px}.inline-mod-box-zj .logo-area-zj{float:left;width:24px;margin:0 13px 0 0;_margin:0 10px 0 0}.inline-mod-box-zj .right-area-zj{overflow:hidden;width:625px;margin:5px 0 0 0}.inline-mod-box-zj .main-content-zj{font-size:14px;line-height:16px}.inline-mod-box-zj .bottom-content-zj{font-size:12px;line-height:14px;color:#666;padding:8px 0 0 0}.inline-mod-box-zj table td{line-height:20px}.inline-mod-box-zj .extinfo1,.inline-mod-box-zj .extinfo3,.inline-mod-box-zj .extinfo4,.inline-mod-box-zj .extinfo6,.inline-mod-box-zj .extinfo7,.inline-mod-box-zj .extinfo9{color:#333} .inline-mod-box-zj .extinfo2,.inline-mod-box-zj .extinfo5,.inline-mod-box-zj .extinfo8{color:#666} 本词条由好大夫在线 提供专业内容并参与编辑 .technology-def{height:1%;margin:5px 0 30px 0;position:relative;border:1px #ebebeb solid;border-top-color:#9aa6ad;zoom:1;padding:1px;width:684px}.technology-icon{background:url(http://img.baidu.com/img/baike/s/tec-icon.png) no-repeat;top:8px;left:20px;width:20px;height:32px;position:absolute}.module-block{background:-webkit-gradient(linear,0 0,0 100%,from(#f9f9f9),to(#fff));background:-moz-linear-gradient(top,#f9f9f9,#fff);filter:progid:DXImageTransform.Microsoft.gradient(GradientType =0,startColorstr=#F9F9F9,endColorstr=#ffffff);zoom:1;padding:0 20px}.technology-def a{text-decoration:none}.technology-def a:hover{text-decoration:underline}.technology-def h4{padding:12px 0 12px 30px}.technology-def dt{color:#666;float:left;display:inline;width:70px;text-align:right;font-size:14px}.technology-def dd{display:inline;float:left;width:574px;font-size:14px}.technology-def .tech-foot{margin-top:10px;line-height:25px;font-size:12px;color:#666;border-top:1px dashed #ccc}.technology-def .tech-foot span{float:right} 科技名词定义 中文名称: 多发性骨髓瘤 英文名称: multiple myeloma 定义: 恶性浆细胞瘤。患者体内出现单克隆的异常免疫球蛋白和/或本周蛋白,瘤细胞在骨髓发展,可造成骨质破坏。 应用学科: 免疫学(一级学科);免疫病理、临床免疫(二级学科);肿瘤免疫(三级学科) 以上内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 百科名片 多发性骨髓瘤(MM)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年,但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高,患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。 西医学名: 多发性骨髓瘤 英文名称: MM 所属科室: 内科 - 血液内科 主要症状: 感染,骨痛 主要病因: 病因未明 传染性: 无传染性 目录 疾病病因 临床表现 诊断与鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 治疗 治疗原则 一般治疗 化学治疗 门诊治疗方案 放射治疗 免疫治疗 造血干细胞移植 支持及对症处理 病程和预后 展开 疾病病因 临床表现 诊断与鉴别诊断 诊断 鉴别诊断 治疗 治疗原则 一般治疗 化学治疗 门诊治疗方案 放射治疗 免疫治疗 造血干细胞移植 支持及对症处理 病程和预后 展开 疾病病因   病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关,IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 临床表现   MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外,可有骨痛(重者骨折)、蛋白尿(甚至尿毒症)、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。   临床上MM的误诊率高达40-50%,引起误诊的常见临床表现如下:   一、感染   由于正常免疫球蛋白减少,异常免疫球蛋白增多但无免疫活性;白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能,故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染,女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期,感染是致死的主要原因之一。   故对于中老年患者反复发生感染,不应仅局限于抗感染治疗,应在抗感染治疗的同时,积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。   二、骨髓瘤骨病   骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见,其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。   由于本病患者常有严重骨质疏松,常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折,可造成的机械性压迫引起神经系统症状,严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗,患者也很难恢复行走,极大地影响患者的生存质量。   也可出现骨骼肿物,瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。   局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见,最终可演变为多发性骨髓瘤。   X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨,也可见于四肢骨。典型表现为以下三种:①穿凿样溶骨性病变,为多发性类圆形透亮区,为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折,最常见于下胸椎及上腰椎,也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。   患者可因骨痛或腰腿痛不予重视,或就诊于骨科,被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。   故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者,在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。   常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为:PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。   三、骨髓瘤肾病   肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见,其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症,为本病致死的主要原因之一。   国外研究发现,MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻,而小管-间质病变严重,故患者临床上很少出现高血压。   骨髓瘤肾病由多种因素所致,轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因,此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。   免疫分型与肾损害关系密切,轻链型肾损害率最高。   患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科,被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗,使病情进展至晚期或发展至尿毒症。   故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者,应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。 诊断与鉴别诊断 诊断   由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变,诊断主要依据以下三方面实验室检查:   1.骨髓:出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;   2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰,又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。   3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。   对于有条件的医院应进一步作下列检查:   (1)免疫分型:用患者骨髓进行检查,CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。   (2)细胞遗传学检查:多表现为14q+、del(14)、t(11;14);   (3)β2微球蛋白:血或尿中均可升高,为预后不良的因素。特别是血的含量,不受肾功能的影响。   一 、诊断标准:   目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO(2001)和国际MM工作组(IMWG)(2003)MM诊断标准。见下表。   (一)WHO诊断MM标准(2001)   1.诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要   标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。   2. 主要标准:   ⑴骨髓浆细胞增多(>30%)   ⑵组织活检证实有浆细胞瘤   ⑶M-成分:血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h   3. 次要标准:   ⑴骨髓浆细胞增多(10~30%)   ⑵M-成分存在但水平低于上述水平   ⑶有溶骨性病变   ⑷正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG<600mg/dL,IgA<100mg/dL,IgM<50mg/dL   WHO诊断标准存在的问题:它将骨髓瘤细胞的数值定为30%,如果在10-30%之间尚需符合其它标准,按照此标准会有一部分实际可诊断多发性骨髓瘤的患者无法纳入诊断。   关于浆细胞的比例 尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性,但是与弥漫性生长的白血病不同,多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点,有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞,往往需要多部位穿刺。   但是这个标准并不是绝对的。常常还需要注意浆细胞的形态,如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞,即使不到30%,也应考虑MM,进行M蛋白定量检测,结合M蛋白和溶骨性损害,也可以作出MM的诊断。   (二)IMWG诊断MM标准(2003年)   国际MM工作组(IMWG)在2003年按有无器官损害将MM重新定义为有症状、无症状MM。这个诊断标准更为强调的是骨髓瘤相关的器官损害,如果有器官的损害,恶性浆细胞的值并不成为诊断MM的障碍。   MM相关的器官或组织损害(ROTI) (IMWG 2003年)   1.血钙水平:血清钙>正常上限0.25mmol/L或>2.75 mmol/L   2.肾功能不全:肌酐>173 mmol/L   3.贫血:Hb<正常低限2g/dl或<10 g/dl   4.骨损害:溶骨性骨损害或合并压缩性骨折的骨质疏松   5.其它:症状性高粘滞综合症、淀粉样变性、反复细菌感染(12月内发作>2次)   表3 IMWG关于 MM诊断标准(2003年)   症状性MM   1.血或尿中存在M-蛋白   2.骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤   3.相关的器官或组织损害(终末器官损害,包括骨损害)   无症状MM   1.M-蛋白≥30g/L   2.和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%   3.无相关的器官或组织损害(终末器官损害,包括骨损害)或无症状   二、分型:   在临床上,根据血清中M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、双克隆型和不分泌型等8种类型,其中以IgG型最常见,其次为IgA型。   三、分期:   Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。   表1 ISS分期体系    分期 ISS分期标准 中位生存期(月) I β2-MG<3.5mg/L, 白蛋白≥35g/L 62 II 不符合I和III期的所有患者 45 III β2-MG≥5.5mg/L 29 表2 Durie-Salmon分期体系    分期   Durie-Salmon分期体系   Ⅰ 血红蛋白>l00g/L 血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL] 骨骼X线:骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤 血清骨髓瘤蛋白产生率低:IgG<50g/L;IgA<30g/L;本周氏蛋白<4g/24h 瘤细胞数 <0.6x1012/m2体表面积 Ⅱ 不符合I和III期的所有患者 瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积 Ⅲ 血红蛋白<85g/L 血清钙>3.0mmol/L[12mg/dL] 血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高:IgG>70g/L;IgA>50g/L;本周氏蛋白>12g/24h 骨骼检查中溶骨病损大于三处 瘤细胞数 >1.2x1012/m2体表面积 亚型   标准   A 肾功能正常(血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]) B 肾功能异常(血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]) 鉴别诊断   1.反应性浆细胞增多症:见于结核、伤寒、自身免疫病等,一般骨髓浆细胞不超过10%,且均为成熟浆细胞。   2.其他产生M蛋白的疾病:慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。   3.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS):血清中M蛋白低于30g/L,骨髓中浆细胞低于10%,无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。M蛋白可多年无变化。约5%的患者最终发展为多发性骨髓瘤。   4.骨转移癌:多伴成骨形成,溶骨性缺损周围有骨密度增加,且血清碱性磷酸酶明显升高。有原发病灶存在。[1-2] 治疗 治疗原则   无症状稳定期骨髓瘤无须治疗,定期随访;血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者,必须治疗。年龄小于70岁的患者,若条件允许尽量进行造血干细胞移植。   对于大多数治疗有效的骨髓瘤患者,M蛋白等主要指标在一定时间内趋于稳定,进入平台期,可给予免疫治疗、动态观察等。 一般治疗   1.健康宣教:① 骨髓穿刺是诊断本病必不可少的检查之一,骨穿对人体无伤害,高龄老年患者也可进行;②本病发展不如急性白血病凶猛,大部分患者经有效治疗病情可得到控制;③用于治疗本病的化疗方案比较温和,恶心、呕吐等胃肠道反应轻微,大部分患者均能耐受;④该病若不及时诊治,发展至严重骨病甚至截瘫或尿毒症,将会给患者及家属带来极大的痛苦及经济负担。故家属及患者应配合医护人员积极治疗。   2. 一般治疗:①无脊柱溶骨性病变者可适当活动,有脊柱病变者应限制活动量,以免发生压缩性骨折。②适当补充蛋白质(有肾功能不全者应低蛋白、高热量饮食)、维生素、电解质等。③化疗期间及间歇期注意漱口和清洗会阴,防止口腔感染、会阴感染及肛周脓肿的出现。 化学治疗   (一).传统化疗方案:马法兰和环磷酰胺对骨髓瘤细胞化疗疗效较好,但单药疗效不如联合化疗。马法兰常由肾脏排泄,且易损伤造血干细胞。故若有肾脏病变或准备行造血干细胞移植者,应尽量避免含此药的方案。常用以下化疗方案:   1.VAD方案:V(长春新硷):0.4mg/d,静注,第1~4天;A(阿霉素)9mg/m2.d,静注,第1~4天;D(地塞米松)40mg/d,静注或口服,第1~4天,第9~12天,第17~20天。每4周一疗程。多用于治疗复发、难治性骨髓瘤的治疗,有效率达30%左右。由于此方案有肾脏病变也可应用,不损伤造血干细胞,对初发骨髓瘤患者有效率达60%,故得到广泛应用。   2.M2方案:长春新硷1.2mg/m2,静注,第1天;卡氮芥20mg/m2,静注,第1天;环磷酰胺400mg/m2,静注,第1天;马法兰8mg/m2.d,口服,第1~4天;强的松20mg/m2.d,第1~14天。间歇5周重复1疗程。初发骨髓瘤患者有效率达60-80%。   3.MP方案:马法兰(M)5mg/m2.d,口服,第1~7天;强的松(P)40mg/m2.d,第1~7天。既往此方案被作为骨髓瘤治疗的金标准方案,但由于强度较弱,仅用于年老体弱的患者。有效率达55-60%。   (二)新的靶向治疗药物及方案:   1. 反应停(又名沙利度胺,T):具有调节免疫和抗血管新生作用,用于本病治疗单药有效率30%左右。剂量为100-200 mg/d,   2. 蛋白酶体抑制剂(Velcade Ps 341或万珂):2003年5月美国FDA批准   用于临床, 2008年6月美国FDA批准万珂作为MM一线治疗药物。Velcade通过抑制内源性核因子KB(NF-KB诱导MM凋亡),下调MM细胞与基质细胞表达的粘附分子进而减少细胞因子抑制耐药。主要副作用为头晕、便秘、手脚麻木等临床表现。硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射d1、4、8、11,年龄大于75岁,或周围神经病变等副作用不易耐受时,可减量为1.0 mg/m2静脉注射d1、4、8、11,或1.3 mg/m2静脉注射,每周一次,4次一疗程。   3.. 雷利度胺(R):是继沙利度胺后新一代调节免疫和抗血管新生作用。为口服制剂,可用于MM的诱导、巩固及门诊维持治疗。剂量为10-25mg/天。   传统化疗方案治疗MM完全缓解(CR)率小于10%,新的靶向治疗药物组成的化疗方案CR率大于10-40%。组成的新的化疗方案如下:   TD(沙利度胺+地塞米松)   CTD(环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)   TAD(沙利度胺++阿霉素+地塞米松)   CAD(环磷酰胺+阿霉素+地塞米松)   BD(硼替佐米+地塞米松)   PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)   DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)   BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)   MPT(马法兰+泼尼松+沙利度胺)   MPV(马法兰+泼尼松+硼替佐米)   RD(雷利度胺+地塞米松)   RAD(雷利度胺+阿霉素+地塞米松)   VRD(硼替佐米+雷利度胺+地塞米松)   (三)出院后的康复指导:   ①最好居单间,注意房间消毒;②卧床,少活动;③戴口罩,少去公共场所;④适当补钙;⑤定期复查血常规和骨髓像,了解病情变化,并判断疗效。 门诊治疗方案   1. MP±T方案:用法同上。由于此方案组合简单,毒性低,易于门诊实施。   2. T±D方案:剂量同上。   3. MPT方案:用法同上。 放射治疗   主要用于孤立性和髓外浆细胞瘤的局部放疗。 免疫治疗   1.干扰素:α-干扰素能提高患者的化疗完全缓解率,延长无病生存率。剂量为:300万U,皮下注射,隔天一次。最好用半年以上。注射过程中,患者可能出现发热等流感样症状,口服解热药即可缓解。易于门诊应用。   2.白细胞介素-2:主要用于清除残留病灶。 造血干细胞移植   50岁以下患者应积极进行造血干细胞移植;50-70岁应酌情处理,原则上应尽量进行造血干细胞移植;70岁以上不宜进行。   1.自体造血干细胞移植:为多发性骨髓瘤治疗的一大进步,其疗效明显优于常规化疗。且二次移植的疗效更好。可行自体外周血干细胞移植,价格便宜,操作简便,造血恢复快,已被广泛采用。   2.异基因造血干细胞移植:是根治本病的唯一方法,但相关死亡率高,主要用于有合适供者的年轻患者。 支持及对症处理   1. 抗感染:需选择抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同时注意真菌感染的可能。   2.纠正骨痛和高钙:给予双磷酸盐60-90 mg/次静脉点滴至少6小时,一月一次。肾功能不全者适当减量。   3.肾功能不全的治疗:应低蛋白、高热量饮食;避免感冒等感染;避免对肾有损害药物的应用;纠正便秘、高钙等,尽早行透析治疗。   4.纠正贫血:严重者可给予促红细胞生成素治疗,8000-10000u IH 3次/周。 病程和预后   自然病程6-12月,传统药物化疗后,中位生存期可达3-5年,新的靶向药物的应用,MM患者的生存期已延至5-10年,有的甚至超过10年。死亡原因为感染、出血和肾功能不全。   预后与许多因素有关。病程晚期、肾功能不全、幼稚浆细胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平,CD56或CD138高表达、P53基因表达等均是预后不良的因素。[3-4] 参考资料 1.黄仲夏 陈世伦,多发性骨髓瘤的诊治思路,中国全科医学,2004,7(8):546-547. 2.中国多发性骨髓瘤工作组:中国多发性骨髓瘤诊治指南,中华内科杂志,2008,47(10)869-872 3.The International Myeloma Working Group: Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group,British 4.RA Kyle and SV Rajkumar.SPOTLIGHT REVIEW Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma.Leukema2009;23:3-9.


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